释放T细胞在抗击癌症的过程中注入免疫系统它可以有惊人的效果print-edition iconSep 14th 2017

日期:2017-09-21 01:00:31 作者:计充硒 阅读:

<p>在现代医学出现之前,感染有时可能导致癌症退缩甚至消失,Imhotep,一位法老,建议用泥敷剂治疗肿瘤,接着是切口 - 这将有助于感染发展在现代早期欧洲医生在有溃疡的肿瘤上使用化脓敷料,故意制造化脓性溃疡19世纪末,纽约骨外科医生威廉科利有条不紊地感染链球菌细菌,Coley的工作失宠,部分归功于放射治疗的兴起许多人继续坚持认为免疫系统在某些情况下可能被激发为识别,攻击和制服癌症;他们只是不知道如何提供挑衅1976年,这种对“免疫疗法”潜力的潜在信念随着白细胞介素2(IL-2)的发现而发展成为希望IL-2是一种促进T的产生的生长因子 - 细胞,白细胞扫描身体的不受欢迎的入侵者,并在发现它们时,激活免疫系统的其他部分,包括产生抗体的B细胞但IL-2是一个虚假的黎明它自己,它激活了免疫系统不分青红皂白,免疫系统是一头强大的野兽;美国国家癌症研究所的治疗和诊断部门的Elad Sharon表示,这种影响“有毒而且混乱,经常将患者送到ICU”</p><p>这种药物可能更容易被药物传递给但是对于一般的惊讶和沮丧IL- 2只治愈了少数转移性癌症患者目前尚不清楚为什么治疗效果不是更好有效答案开始于20世纪90年代加州大学伯克利分校癌症研究实验室的James Allison开始研究一种名为CTLA的蛋白质一些T细胞表面上的-4表明他已经证明这种蛋白质对癌症的免疫反应有所制约阻断CTLA-4用抗体去除了制动;当动物被给予CTLA-4阻断抗体时,免疫系统自我激活并开始工作当小鼠肿瘤消失虽然它不是立即显而易见的,但回想起来这被认为是IL-2从未真正起作用的原因之一:如果刹车被卡住,就不可能让汽车跑得更快当时肿瘤科医生对Allison博士的结果不感兴趣癌症已经在老鼠身上多次治愈而且经过许多失败的试验后,免疫疗法被流放 - 放逐到小大肿瘤学会议的角落但是1999年日本京都大学的Tasuku Honjo表明,一种名为PD-1的蛋白质的基因似乎也在摧毁免疫系统</p><p>当这种基因在小鼠中被关闭时,一些已经发育自身免疫性疾病 - 过度免疫系统的一个标志与哈佛大学的Arlene Sharpe和Gordon Freeman合作,Honjo博士表明,一些癌细胞表面有第二种叫做PD-L1的蛋白质</p><p>与PD-1一起治疗T细胞,保护癌症免受他们影响Honjo博士记得接近许多公司的发现,但“没有人愿意投资”尽管制药公司普遍谨慎,但是,发展的涓涓细流针对CTLA-4和PD-1的治疗确实开始然后,在2010年,Bristol-Myers Squibb公布了一项抗-CTLA-4抗体Yervoy(ipilimumab)在恶性黑素瘤中的试验结果与状态相比艺术,它们太棒了它是第一种能够改变这种毁灭性疾病的生存的药物,将中位数提高到十个月有些存活的时间更长了是怎么回事</p><p>因为免疫系统是如此强大的野兽,所以进化系统配备了一种检查和平衡系统,以免失控</p><p>当一种免疫细胞呈现抗原时,CTLA-4和PD-1都是该系统的一部分</p><p>如果同时第一个细胞刺激CTLA-4受体,那么第二个细胞会接受另一个,第二个细胞会忽略它</p><p>如果CTLA-4受体被Yervoy这样的抗体阻断,那么这个“检查点”系统不起作用,免疫系统能够对更广泛的抗原作出反应 - 包括肿瘤抗原由Yervoy释放身体的T细胞开始攻击黑色素瘤,结果发现,不断攻击它们也许是最显着的特征新的“检查点抑制剂”是一小部分患者年复一年地存活下来 尽管有黑色素瘤成功的迹象,许多科学家认为检查点抑制剂机制不会广泛有效黑色素瘤积累了大量突变,因此比大多数癌症更有可能显示引发免疫反应的抗原这一论点得到了支持</p><p>观察到黑色素瘤比其他癌症更容易发生自发缓解 - 大概是因为其他东西会使免疫系统发挥作用更重要的是,Yervoy有严重的,有时甚至危及生命的副作用悲观主义者在其中有相当好的记录来自癌症的预测但是这次他们错了在Merck Roger Perlmutter,一位曾经离开公司的免疫学家,被带回来运行研究实验室他对PD-1阻滞剂非常感兴趣,后来被称为MK-3475与CTLA-4不同,后者在免疫系统的指挥系统中起作用,PD-1具有前线作用;如果癌细胞在其表面携带PD-1的对应物PD-L1,T细胞将忽略细胞,尽管它可能携带任何可疑的抗原(见图)MK-3475似乎很好地阻止了这种相互作用它可能因此呈现免疫系统对癌症的诡计视而不见“无论你正在做什么,不管怎么说,停止,”Perlmutter告诉他的临床开发小组默克扩大了一项一期试验计划,研究药物对先进黑色素瘤对超过1,200名患者的影响,肿瘤学史上规模最大的第一阶段试验扩张部分是对一项新发现的回应:早期证据表明,检查点抑制剂也可以获得肺癌的结果,肺癌是一个比它更大的杀手,因此代表了更大的纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心的实体瘤肿瘤学负责人路易斯·迪亚兹(Luis Diaz)回忆道:“这是完全出乎意料的事情之前,我不相信免疫力治疗“默克治疗默克公司的PD-1药物最终将获得商业名称Keytruda(pembrolizumab)2014年,它成为美国批准的第二个检测点抑制剂 - 世界上最大和利润最丰厚的医药市场Opdivo(nivolumab), Ono Pharmaceuticals在Honjo博士的工作基础上开发的PD-1药物很快就加入了它,在日本获得了更早的许可</p><p>在某些情况下,产生的药物效果几乎没有奇迹2016年宣布它已经清除了前者转移到他的肝脏和脑部的转移性黑色素瘤的总统吉米·卡特在肺癌和许多其他癌症中,应答的患者往往具有更高的突变负担,就像在黑色素瘤中看到的那样,更多的抗原意味着更多的免疫系统靶点解决药物何时脱离皮带这一观察结果提供了一种方法来发现一些最有可能受益的患者2017年,Keytruda被批准用于任何具有错配修复基因缺陷的癌症,这个缺陷意味着癌症会累积更多的突变 - 因此更多可能的抗原 - 比大多数药物可能提供的另一个指标是肿瘤的PD-L1表达表达大量PD-L1的肿瘤正在投资以保持免疫系统的死亡;当PD-1系统中断时,它们应该特别容易受到攻击在2015年10月初,Keytruda被批准用于晚期非小细胞肺癌,如果其他治疗方法失败并且有更多的PD-L1超过50%的肿瘤细胞Milley女士的得分为80%,她几乎立即开始治疗,纪念斯隆凯特琳医学肿瘤学家Jedd Wolchok说,免疫疗法与其他类型的癌症疗法没有同样的影响在某些情况下它们根本不起作用在其他情况下,它们既可以完全消除癌症,也可以使其稳定或消退,对治疗的反应通常比靶向药物的反应更持久并且在患者停止服用药物后往往会持续存在(目前CTLA-4药物通常仅服用数月</p><p>长期反应的性质令人感兴趣Wolchok博士患有开始治疗恶性黑色素瘤的患者8 ye之前 他发现特别有趣的是,在某些情况下,在治疗前(当患者的预后为6或7个月)进行的癌症扫描和今天进行的扫描看起来或多或少同样可怕的肿瘤活检显示出很多免疫力细胞和许多死亡的肿瘤细胞Wolchok博士说,它看起来像是“病人的免疫系统和癌症之间的慢性斗争”这种明显的平衡与化学治疗中看到的完全不同,化学治疗中癌症将是敏感的或耐药的</p><p>似乎至少部分是由于免疫反应,如癌症,可以进化,虽然免疫疗法仍然是新的,但它已经从根本上改变了治疗和研究的前景</p><p>正在测试各种各样的组合,希望改善患者的反应一项将Opdivo和Yervoy联合治疗恶性黑色素瘤的试验表明,60%至70%的患者肿瘤缩小(尽管它会引起血栓形成)副作用)Wolchok博士说,目前尚无法计算试验人群的中位生存时间 - 因为超过一半的患者仍然活着与可以用大多数靶向疗法治疗的更有限范围的患者相比,免疫疗法似乎在许多癌症中发挥作用正如NCI的Sharon博士指出的那样,它也会产生治疗但是这种兴奋需要通过更加坚韧的现实来缓和,即到目前为止所有癌症中,只有大约20%对新的癌症有所反应</p><p>方法癌症类型的反应差异很大在霍奇金淋巴瘤常用治疗方法失败的患者中,90%在胰腺癌和大多数结肠直肠癌中它基本上为零改善这种反应可能是当今最大的肿瘤学挑战 - 更令人兴奋的来源,和投资,比在该领域的任何其他近期发展部分答案将来自更好地理解产生反对所需的步骤来自免疫系统和可用治疗靶点的肿瘤反应例如,生物技术公司Incyte(一家位于特拉华州威尔明顿的生物技术公司)的老板HervéHoppenot说,有些肿瘤使用另一个检查点保护自己免受免疫系统的影响,IDO1 (一种在寻找保护胎儿免受排斥反应的方法中首次发现的酶)Incyte正在测试epacadostat,一种已知可抑制IDO1的现有药物,作为单独和与PD-1阻断剂联合治疗的癌症治疗方法超过1,000项检查点抑制剂的临床试验正在进行中;最初是涓涓细流,然后是潮流,现在是一股洪流有些人担心事情变得过快过去在旧金山经营着新的帕克癌症免疫疗法研究所的杰夫·布莱克斯通说“很多[这些试验]都是基于最小数据和关于哪种组合将起作用的非常有限的临床证据“有些人担心让这些试验得以运行的患者太少,有些人认为,哈佛大学弗里曼博士的思想和计划太少,重复劳动很多据他说,有超过80个中国人群开发出不同的PD-1抗体这种热情可能导致浪费的努力,甚至推迟进展但毫无疑问,免疫疗法将从这里开始成为治疗越来越多的关键部分癌症也许最有说服力的衡量标准是一些肿瘤学家开始抱怨缺乏专科医生,